Борьба с раком: новые принципы лечения, нобелевская премия за исследования в области терапии рака, перепрограммирование иммунитета

Объявление лауреатов Нобелевской премии по медицине. 1 октября 2018 года, Стокгольм

В 2018 году Нобелевскую премию по медицине дали двум ученым — Джеймсу Эллисону из США и Тасуку Хондзё из Японии — они разработали новую терапию онкологических заболеваний. Мы попросили онколога Клиники амбулаторной онкологии и гематологии Михаила Ласкова объяснить, в чем суть их работы.

Коротко. За разработку препаратов, которые мешают опухолевым клеткам сопротивляться иммунной системе.

Нобелевскую премию в этом году дали за изобретение ингибиторов контрольных точек — препаратов, которые заставляют иммунитет активно уничтожать опухоль.

Обратите внимание

Химиотерапия и  либо напрямую убивают опухолевые клетки, либо вмешиваются в их процессы, что тоже приводит к их смерти. Иммунная терапия не обладает самостоятельным противоопухолевым эффектом — она заставляет иммунные клетки убивать опухоль.

В англоязычной литературе об этой терапии пишут, что она «снимает иммунитет с тормоза».

Иммунная клетка пытается съесть опухолевую или просто убить, а та старается сопротивляться — с помощью особых молекул связывается с иммунной и уговаривает ее остановиться. Иммунная терапия вмешивается в эти переговоры: она либо блокирует тормоз (определенные ) на клетке иммунной системы, либо блокирует белки (PD-L1) на опухолевой клетке, которые позволяют уклоняться от действия иммунитета.

Правда, снятие с тормоза в ряде случаев приводит к тому, что иммунитет атакует свои собственные клетки. Это в чем-то похоже на аутоиммунные болезни, и проблема немаленькая.

Частые побочные эффекты — усталость, кашель, тошнота, сыпь, зуд, потеря аппетита.

Но при некоторых схемах иммунотерапии серьезные побочные эффекты (именно серьезные: диарея, воспаление кишечника, легких и так далее) могут возникать в одном случае из двух.

Какие онкологические заболевания так лечат?

Коротко. Если в опухоли есть определенные маркеры, так можно лечить рак чего угодно — желудка, легких и т. д. Пока лучшие результаты терапия показала в лечении меланомы и рака легких.

Это зависит от определенных маркеров. Иммунотерапия — это первая терапия, про которую по-английски говорят histology agnostic indications.

Это значит, что если есть определенные маркеры в опухоли, то ингибиторы контрольных точек (те самые новые препараты) можно назначать вне зависимости от расположения рака. Например, если есть , то можно назначать пембролизумаб («Китруду») и для глиобластомы, и для рака желудка, и для чего угодно.

Другой вопрос, что она очень редко возникает в этих опухолях.

В последние несколько лет эта терапия стала прорывом. Есть заболевания, которые трудно лечить. Это глиобластома, меланома, рак легких, рак поджелудочной железы, рак желудка и так далее.

Важно

Иммунотерапия позволила значительно улучшить результаты по некоторым из этих заболеваний, а именно меланоме и раку легких.

Некоторые такие пациенты, по нынешним данным, могут жить несколько лет без признаков заболевания.

Но пока такая терапия используется в основном для . Это связано с тем, что сначала в исследованиях участвуют люди именно с тяжелыми случаями, а потом проводятся новые исследования, и показания часто расширяются на менее безнадежные ситуации. И уже сейчас такие препараты назначают, например, при , в качестве послеоперационной терапии при меланоме.

Такие препараты есть в России?

Коротко. Да, но не все и они очень дорогие.

Да, многие зарегистрированы, но не по всем показаниям. Это, например, пембролизумаб («Китруда»), ниволумаб («Опдиво»), ипилимумаб («Ервой») и атезолизумаб («Тецентрик»).

К сожалению, нельзя сказать, что такие лекарства всем доступны. По одному тарифу в государственной больнице на него могут выделять 180 тысяч рублей, притом что в реальной жизни препарат будет стоить 300 и больше.

То есть лекарство просто не назначат, потому что не на что покупать.

С другой стороны, получить эти дорогие препараты иногда позволяет так называемая региональная льгота, которая регулируется законом о социальной помощи; такие закупки в некоторых регионах финансируются бюджетом.

Источник: https://meduza.io/feature/2018/10/01/nobelevskuyu-premiyu-po-meditsine-dali-za-novyy-metod-lecheniya-raka-chto-eto-za-terapiya

Нобелевская премия по медицине отдана авторам нового способа лечения рака

И хотя ученые постоянно исследуют его, до окончательной победы над смертельным заболеванием далеко. Но возможно, надежда есть.

Нобелевские лауреаты по медицине этого года создали новый вид лечения рака — стимулирование врожденной способности нашей иммунной системы атаковать клетки опухоли.

Джеймс Эллисон из Университета Техаса и Тасуку Хондзё из Университета Киото получили главный научный приз за «открытие метода лечения рака за счет подавления негативной иммунной регуляции».

Джеймс Эллисон исследовал протеин, который работает как сдерживающий элемент в нашей иммунной системе. Он понял потенциал, которого можно добиться, высвободив этот тормоз и тем самым выпустив наши иммунные клетки на борьбу с опухолями. Впоследствии Эллисон доработал эту концепцию в совершенно новый подход к лечению пациентов.

Параллельно с ним Тасуку Хондзё обнаружил протеин в иммунных клетках и после аккуратного исследования его функций также узнал, что он работает как тормоз иммунитета. Правда, японец добился результатов немного иными механизмами и действиями, нежели Эллисон. Способы лечения, основанные на его открытии, оказались поразительно эффективными при борьбе с раком.

Эллисон и Хондзё продемонстрировали, как различные стратегии ингибиции сдерживающих элементов нашей иммунной системы могут быть использованы при лечении рака. Эпохальные открытия двух лауреатов — важнейший шаг к победе над одним из самых опасных заболеваний на планете.

Стоит отметить, что до открытия американца и японца ученым уже было известно об акселераторах и тормозах в иммунной системе организма, которые сбалансированно саморегулируют ее работу. Но исследование лауреатов — первое, которое стало использовать потенциал иммунной системы для борьбы с раком.

Как замечает Science Daily, «Эллисон и Хондзё вдохновили многих ученых на комбинирование различных стратегий лечения для оптимального использования тормозов иммунной системы и наиболее эффективного уничтожения раковых клеток».

Совет

Как рассказывает журнал, на подходе испытание новых методов лечения рака с использованием протеина в организме. «Более 100 лет ученые пытались вовлечь иммунную систему в битву с раком. Но до недавнего исследования новых нобелевских лауреатов клинический прогресс был скромным.

Новый же метод революционен», — подводят итог в Science Daily.

Впрочем, говоря о новых иммунотерапевтических препаратах с газетой «Коммерсант», член правления Российского общества клинической онкологии (RUSSCO), руководитель онкологического отделения противоопухолевой терапии ЦКБ управления делами Президента РФ Дмитрий Носов заметил следующее.

«Эти препараты очень хорошо работают, но в ограниченной популяции больных, —сказал специалист. — Это не панацея для всех онкобольных, они эффективны в среднем у 30–40% пациентов и не при всех заболеваниях, но высокоэффективны, то есть способны излечить рак на запущенных стадиях, только у 10% пациентов.

Мы, клиницисты, пока не можем использовать эти препараты рационально».

Кроме того, по словам еще одного эксперта «Коммерсанта», руководителя отдела мультидисциплинарной онкологии НМИЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Рогачева Николая Жукова, новые препараты для борьбы с раком появляются с большим опозданием: «Если первый иммуноонкологический препарат в Европе и США зарегистрировался в 2011 году, у нас — только в 2015–2016 годах».

Источник: https://mhealth.ru/health/organizm/nobelevskaya-premiya-po-medicine/

Вылечить онкологию силами организма: нобелевку дали за иммунотерапию рака

Нобелевскую премию по физиологии и медицине присудили американцу Джеймсу Эллисону и японцу Тасуку Хондзё за открытие контрольных точек иммунного ответа, позволившее создать эффективную терапию некоторых видов рака.

В результате время жизни онкологических больных на последних стадиях заболевания значительно увеличилось. В чем суть открытия — в материале РИА Новости.

“Тормознутые” т-клетки

“Премия безусловно заслуженная. Ее лауреатами стали ученые, которые сделали решающий шаг в разработке нового класса препаратов для борьбы с самыми различными опухолями, в первую очередь злокачественными. Это так называемые иммуноонкологические препараты.

Обычно опухоль вырабатывает специальные белки, которые мешают ее распознать и уничтожить собственной иммунной системе человека. Сегодняшние нобелевские лауреаты как раз открыли эти белки и положили начало препаратам нового класса.

Благодаря им иммунная система распознает опухоль как чужеродную и начинает с ней бороться. Препараты уже сейчас активно применяются в клинической практике — и с каждым годом все больше.

Это повышает шансы многих пациентов на выздоровление”, — комментирует РИА Новости Марина Секачева, заместитель директора Клинического центра по онкологии при Первом МГМУ имени И. М. Сеченова, профессор, заведующий отделом, врач-онколог.

В начале 1980-х Джеймс Эллисон открыл белок-рецептор, тормозящий активность основных клеток иммунной системы человека (т-клеток).

Это необходимо, чтобы наша собственная защитная система не обернулась против организма. Но именно этот механизм используют раковые клетки, которые очень похожи на обычные, и обманывают иммунитет. Через этот рецептор (он называется CTLA-4) опухоль сигнализирует т-клеткам — “я своя” — и таким образом избегает атаки. Эта особенность рака делает его неуязвимым.

​Включить иммунный ответ

Продолжая изучать иммунную систему, в 1992-1995 годах Эллисон выяснил, как ей указать, что с опухолью следует бороться. Ученый установил, что если к рецептору CTLA-4 прицепить специфическую белковую молекулу, то т-клетки запускаются и замечают рак.

Защитные силы организма мобилизуются, опухоль уменьшается. Это и легло в основу новейших методов лечения в онкологии, очень быстро испытанных сначала на животных, а затем на пациентах. В 2011 году иммунотерапию рака одобрили для лечения меланомы — агрессивной формы рака кожи и слизистых.

На несколько лет раньше, чем группа Эллисона, в Японии в Университете Киото ученые под руководством Тасуку Хондзё открыли белок-рецептор PD-1 с аналогичными свойствами. После нескольких лет исследования стало понятно, что это также “контрольная точка иммунной системы, “тормозящая” т-клетки.

Если блокировать PD-1, то организм начнет бороться с опухолью.

Обратите внимание

На основе открытия Эллисона и Хондзё разработали синтетические иммуномодулирующие моноклональные антитела, которые входят в состав препаратов для онкотерапии.

Основные результаты в разработке методов лечения были получены в 2014-2015 годах, но уже в 2013-м журнал Science, ссылаясь на исследования Джеймса Эллисона, назвал иммунотерапию рака прорывом года.

Не панацея, но прорыв

Опухоль в организме человека очень сложно распознать — она почти не отличается от окружающих тканей. Крайне трудно выявить отличительные признаки раковых клеток, чтобы убивать только их, не трогая остальной организм. Новейшие химиопрепараты нацелены более-менее адресно, но они эффективны, лишь пока человек их принимает.

Различные виды излучения (лучевая терапия) тоже уничтожают раковые клетки, однако все же затрагивают окружающие ткани и даже весь организм.

Есть ряд ограничений и у иммунотерапии. К ней чувствительны не все виды рака. Сейчас в основном ее применяют для меланомы, некоторых видов рака легких, груди (всего 14 видов), но список постоянно пополняется.

Кроме того, она дает пожизненный эффект, хотя, конечно, пока полностью от рака не излечивает. Тем не менее испытания на больных с метастатической меланомой существенно увеличили срок их жизни.

Лечение дает побочные эффекты.

“Я бы не сказала, что это панацея и все пациенты при использовании этих препаратов выздоравливают. Но есть определенная доля (не такая маленькая) тех, кто вылечивается. Большинству пациентов такая терапия продлевает жизнь, так как учит распознавать и бороться и просто помогает стандартной терапии. Это новый мощный инструмент в борьбе с раком”, — поясняет Марина Секачева.

По ее словам, в России этот вид лечения активно используется. Однако препараты пока достаточно дорогие.

“Наверное, на какое-то время такая ситуация сохранится, пока действует патентная защита. Поэтому эти препараты применяются не настолько широко, как бы этого хотелось”, — заключает Секачева.

Источник: https://ria.ru/20181001/1529713906.html

«Нобелевская борьба» с раком: прорыв в лечении смертельных опухолей

Для того, чтобы стать раковой, клетке необходимо накопить некоторое количество мутаций в своих генах.

Одни гены должны активироваться и начать стимулировать деление (их еще называют онкогенами), другие, подавляющие деление клетки (гены-супрессоры), — выключиться.

При этом внутри клетки появляются измененные этими и последующими мутациями белки — неоантигены. Антиген – это мишень иммунных клеток.

Важно

Ежегодно рак убивает миллионы людей, занимая второе место среди причин смерти, сразу после сердечно-сосудистых заболеваний.

С точки зрения медицины, онкологические опухоли представляют собой таких же паразитов, как “плохие” бактерии или глисты. Наша иммунная система защищает нас от болезней, но у нее есть встроенные предохранители, которые защищают наш организм от имунной “атаки” на собственные ткани. Некоторые виды рака могут использовать эти предохранители и “избегать” атаки иммунитета.

Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё открыли способ разблокировать наши иммунные клетки, которые будут атаковать опухоли, так как человеческая иммунная система чаще всего не “видит” злокачественные опухоли, поскольку раковые клетки являются клетками нашего собственного организма. В результате не возникает необходимой защитной реакции.

Ранее врачи могли лишь тремя способами бороться с раком — операция, облучение ионизирующей радиацией и химиотерапия (специальные яды, бьющие по быстро делящимся клеткам).

Идею, что иммунитет и рак могут быть связаны, высказал Нобелевский лауреат 1908 года Пауль Эрлих. Он предположил, что опухолевые клетки могут возникать в организме постоянно, но иммунитет блокирует их развитие. Идеи Эрлиха легли в основу целой теории иммунного надзора над опухолью.

Читайте также:  Анализы крови при раке кишечника: необходимые анализы и особенности определения патологии, нормы значений

В 90-х годах японский иммунолог из университета Киото открыл рецептор PD-1 (контрольная точка иммунитета) на поверхности лимфоцитов, активация которого приводит к подавлению их активности.

Примерно в те же годы американец Эллисон из Андерсоновского ракового центра университета Техаса изучал белок под названием CTLA-4, который располагается на поверхности различных групп Т-лимфоцитов (обеспечивают распознавание и уничтожение клеток, несущих чужеродные антигены). Он и его коллеги заметили, что этот белок способен подавлять иммунную реакцию.

Эллисон попробовал отключить естественный блокиратор у больных раком мышей. Клетки опухоли больше не могли скрываться от иммунитета, и организм боролся с раком намного эффективнее, пишет Wired.

Если же заблокировать CTLA-4, Т-лимфоциты начинают работать намного активнее.

Совет

В 2001 году первую вакцину против рака – препарат ipilimumab – использовали для лечения меланомы у женщины по имени Шарон Белвин. После одной инъекции препарата ее опухоли исчезли в течение шести месяцев.

Хорошо себя зарекомендовав, этот препарат и сейчас используется в NHS (Национальной службе здарвоохранения Великобритании) для лечения пациентов с меланомой.

Все известные методы лечения, которые ранее применялись, не имели таких хороших результатов, пишет британское агентство ВВС.

Белок под названием PD-1, который открыл профессор Тасуку Хондзё, в норме позволяет регуляторным Т-клеткам подавлять те Т-киллеры, которые активизировались на “неправильный” антиген. Дело в том, что активация этого белка на лимфоцитах (с помощью лиганда PD-1 — PD-L1) отправляет их в апоптоз – процесс программируемой клеточной гибели или programmed death.

В исследованиях на мышах группа Хондзё показала эффективность блокировки нового белка в борьбе с различными опухолями. Эти данные были использованы для разработки нового препарата под названием “Ниволумаб”, который зарегистрирован по всему миру и используется для лечения многих видов рака, в том числе и меланомы.

  • 8 марта сообщалось, что ученые Гарвардского университета разработали персонализированную вакцину, помогающую активировать иммунную систему на борьбу с раком.
  • 1 февраля ученые из медицинской школы Стэнфордского университета обнаружили, что активация T-лимфоцитов в злокачественных опухолях способна уничтожать раковые клетки и даже бороться с отдаленными метастазами.

Источник: https://bykvu.com/bukvy/100582-nobelevskaya-borba-s-rakom-proryv-v-lechenii-smertelnykh-opukholej

Нобелевка за изящную идею: иммунотерапия против рака

Сегодня в Стокгольме были названы первые имена лауреатов Нобелевской премии 2018 года. Лауреатами по физиологии и медицине стали японец Тасуку Хондзё и американец Джеймс Эллисон «за открытие терапии рака ингибированием негативной иммунной регуляции», говорится в сообщении на сайте Нобелевского комитета.

Лауреаты работали независимо друг от друга – Хондзё в Киотском университете, а Эллисон – в Калифорнийском университете в Беркли. Эллисон изучал белок, который работает как «тормоз» иммунной системы.

Он предположил возможность управляемо отпустить этот тормоз так, чтобы иммунные клетки атаковали клетки опухоли.

Обратите внимание

Хондзё открыл другой белок в иммунных клетках и, изучая его функции, показал, что он тоже действует как тормоз, но совершенно с другим механизмом.

Эти идеи легли в основу принципиально нового подхода к лечению онкологических пациентов. Фактически лауреаты впервые в истории предложили вариант борьбы с раком, в основе которого лежат не внешние воздействия – радио- или химиотерапия, – а мобилизация внутренних ресурсов нашего организма – иммунитета.

Как это?

Чтобы понять механизм этой терапии, нужно вернуться на несколько шагов назад и вспомнить, как вообще в нашем организме возникают раковые клетки. Инфекционные заболевания вызываются внешними агентами – бактериями и вирусами.

Бактерии являются клетками сами по себе, вирусы – более мелкие образования, – но все же они чужеродны. Это позволяет иммунной системе в большинстве случаев распознавать их и уничтожать.

Раковые клетки – это клетки организма самого человека, но мутировавшие.

Мутации происходят в наших клетках при делении постоянно, и наш организм обладает целым спектром механизмов избавления от «заболевших» клеток – от управляемой клеточной смерти, когда клетка «диагностирует» у себя нарушения и самоуничтожается, до той же иммунной системы. Фактически, атипичная клетка становится раковой именно тогда, когда приобретает способность обходить защитные барьеры, выстроенные организмом для самооздоровления. В частности, раковые клетки умеют «маскироваться» от иммунной системы.

Поэтому традиционно есть три способа борьбы с ними – хирургическое удаление, уничтожение с помощью того или иного типа излучения и медикаментозное воздействие. Нобелевская премия присуждена за реализацию изящной идеи – не борьбы с раковыми клетками как таковыми, а вооружения против них нашей собственной иммунной системы.

Кто они?

Один из лауреатов – японец из Киото, второй – американец из Техаса. Вот что рассказывает о них член комитета премии по физиологии и медицине, иммунолог, профессор Клас Шерре.

«Профессор Эллисон – ученый-иммунолог, он не врач. Он получил образование в биологии, которая интересовала его с детства. До работы по терапии рака он сделал массу интересных фундаментальных открытий в области регулирования иммунитета. Он не открыл «молекулу-тормоз», но именно он осознал ее потенциал для терапии», – сказал Шерре в интервью, опубликованном на сайте премии.

«Профессор Хондзё, – продолжает Шерре, – врач, у него есть степень доктора медицины. Но ему также принадлежат важные открытия в фундаментальной иммунологии, и он также изначально не работал в иммунологии рака. Когда он открыл свой механизм ингибирования иммунитета, это была фундаментальная работа, но в дальнейшем он смог осознать и ее практическое значение».

Секретарь комитета, профессор Томас Шерер, рассказал о реакции лауреатов на присуждение премии.

«Мне пока не удалось поговорить по телефону с профессором Эллисоном, но я дозвонился до профессора Хондзё. Я не знаю, ожидал ли он премии, но он показался мне, скорее, удивленным. И, конечно, ему было очень приятно получить премию, и он также подчеркнул, что ему приятно разделить ее с доктором Эллисоном», – сказал Шерер.

Уже в продаже?

«Награда присуждена вовремя. Первое лекарство, основанное на этой идее, было одобрено к применению в 2011 году. Пациентов лечат уже семь лет, и мы видим долгосрочные последствия, они более убедительны», – сказал Шерре.

Это действительно так. Иммунный «тормоз» – именно так описывают эксперты действие открытых белков – имеет богатую историю. Оба лауреата, как уже говорилось, изучали устройство иммунной системы. Ее фундаментальная особенность – умение отличать “своих” от “чужих” перед тем, как уничтожать “чужих”.

Ученые знали, что за распознавание “врага” отвечают Т-клетки иммунной системы – около 100 млн разных Т-клеток путешествуют по нашему телу и ищут в нем атипичные клетки.

Рецептор (красная точка на рисунке) отвечает за распознавание инородной клетки. Ко-рецептор (обозначен желтым) ускоряет процесс. Однако это не вся система. Эллисон обнаружил, что система CTLA-4 работает как тормоз.

Она взаимодействует с «ускорителем» и лишает иммунитет возможности действовать.

Важно

Первоначально этот механизм изучался в связи с аутоиммунными заболеваниями. Однако Эллисон разработал антитело, которое блокировало CTLA-4.

Гипотеза о том, что эта блокировка высвободит Т-клетки и позволит им бороться с раковыми клетками, была подтверждена экспериментом в 1994 году в лаборатории Эллисона в Беркли.

Это были эксперименты на мышах, для продвижения технологии необходимы были уже партнеры в сфере медицины.

Через несколько лет небольшая биотехнологическая компания согласилась произвести аналогичные антитела для человека, еще чуть позже начались клинические испытания. В 2011 году было одобрено первое лекарство – для неоперабельной метастазирующей меланомы.

Независимо от Эллисона, в 1991 году в Университете Киото Хондзё обнаружил белок PD-1. Первоначально он не знал о его функции, однако впоследствии выяснилось, что и он работает как тормоз, но немного другим образом.

Хондзё тоже обратился к фарминдустрии, и терапия на основе антител к PD-1 была одобрена для меланомы в 2014 году (два лекарства).

Все остальное – история. В 2015 году было одобрено еще два лекарства от меланомы, одно – от рака легких, одно – от рака почек. В 2016 году последовали ходжкинская лимфома, мочевой пузырь, шея, а после развитие стало лавинообразным. Клиническими исследованиями и выводом лекарств на рынок занимается бизнес, это уже не наука, как сказал сам Эллисон в своей лекции 2017 года.

Эллисон подчеркивает, что его исследованиями изначально двигало чистое научное любопытство – понять, как устроена иммунная система. И только после фундаментального открытия он предложил его практическое использование.

«Без фундаментальных исследований нам нечего было бы передать рынку, в бизнес. Хорошо бы, чтобы выделяющие деньги на науку в Национальном институте здоровья и прочие имели это в виду», – говорил ученый.

Совет

Иммунология рака – бурно развивающаяся область, и отмеченная премией терапия – не единственное ее достижение. Однако, отмечают эксперты, другие методики пока не столь убедительны. Они либо показывают результаты только на лабораторных животных, но не на человеке, либо не дают убедительных воспроизводимых результатов.

Кроме того, любые манипуляции с иммунитетом чреваты не всегда предсказуемыми и контролируемыми последствиями.

“Большая часть токсичности связана с тем, что иммунная система начинает работать “без тормозов” и может не остановиться на уничтожении только опухолевой ткани (которая, в общем-то, достаточно похожа на клетки организма), но и начать уничтожать собственные здоровые клетки, что приводит к поражению тканей и органов. Применение онкоиммунологических препаратов может вызвать такие тяжелые осложнения, как аутоиммунные гепатиты, нефриты (воспаление ткани почек), тиреоидиты (воспаление ткани щитовидной железы) и другие. Эти воспаления обусловлены не внешним воздействием, а работой гиперактивированной иммунной системы, направленной на свои же клетки”, – поясняет врач-онколог, резидент Высшей школы онкологии Полина Шило.

Премия по физиологии и медицине является одной из пяти премий, учрежденных самим Альфредом Нобелем: премии присуждаются за выдающиеся достижения в химии, физике, литературе, в физиологии или медицине и за вклад в установление мира.

Первую Нобелевскую премию по физиологии или медицине вручили в 1901 году. Россияне получали эту премию только дважды – это были Иван Павлов (за работы по физиологии пищеварения) и Илья Мечников (за работы по иммунитету).

Обе награды были получены более 100 лет назад.

На этой неделе будут объявлены и другие лауреаты Нобелевской премии 2018 года – во вторник по физике, в среду – по химии, в пятницу – премия мира. В этом году из-за репутационного скандала в комитете Нобелевская премия по литературе вручаться не будет.

Источник: https://www.pravmir.ru/nobelevka-za-izyashhnuyu-ideyu-immunoterapiya-protiv-raka/

Иммунная терапия рака: как было сделано открытие, получившее Нобелевскую премию | Милосердие.ru

Нобелевские лауреаты 2018 года — Джеймс Эллисон, профессор Хьюстонского онкологического центра имени Андерсона, и Тасуку Хондзё, научный сотрудник университета Киото, шли к своему успеху долгие годы.

Эллисону потребовалось 17 лет, чтобы убедить медицинское сообщество в том, что его неортодоксальный подход к лечению рака может сработать.

В 2004 году созданная им терапия спасла первую жизнь, а в 2011 в США был одобрен первый ингибитор контрольных точек, препарат «Ервой» (действующее вещество — ипилимубаб), созданный на основе открытия Эллисона.

Само же открытие ученый сделал в 1994 году, когда проводил исследования на мышах.

Читайте также:  Черная бузина от рака: лечебные свойства и действие на организм, методы приготовления лекарства, отзывы пациентов

Впрочем, по порядку.

Как все начиналось

Джеймс Эллисон глубоко убежден: прорывные идеи приходят к тем ученым, которые занимаются фундаментальной наукой, не заботясь о практической стороне дела. А в том, что он станет ученым, никто из знавших Джеймса не сомневался с самого его детства.

В школьные годы он проводил много времени в гараже, экспериментируя в самостоятельно оборудованной лаборатории. Тогда он не знал, что главной темой в его жизни станет рак. Эта болезнь принесла большое горе семье будущего ученого: от нее погибли мать, два его дяди и брат.

Еще в университете Эллисон стал буквально одержим механизмом работы Т-клеток, этих пехотинцев иммунной системы, формирующих первую линию обороны организма при атаке патогенов. Вместе с коллегами он обнаружил: Т-клетки распознают и убивают бактерии и вирусы при помощи рецепторов, то есть белков, «привязывающих» их к вторгшимся чужеродным агентам.

Обратите внимание

Установив это, научное сообщество задалось вопросом: а нельзя ли заставить Т-клетки распознавать и злокачественные новообразования?

Сложность в том, что рак развивается из собственных клеток организма, а Т-клетки не нападают на родственников.

Что же сделать, чтобы иммунитет распознал врага, в которого превратился бывший член семьи, и повел борьбу на его уничтожение? Это стало амбициозной практической задачей для ученого-теоретика.

Ингибиторы контрольных точек: блокировать тормоз

В то время как другие ученые сосредоточились на характеристиках самих раковых клеток, Эллисон продолжал изучать работу иммунной системы и обнаружил, что иммунитет располагает специальными механизмами защиты клеток организма от себя самого.

В 2016 году, когда его заокеанский коллега Тасуку Хондзё будет получать у себя на родине престижную премию Киото, он сравнит в своей речи такие механизмы с системой круиз-контроля автомобиля.

Улавливая препятствие на пути автомобиля, круиз-контроль включает тормоз. Так и иммунная система «тормозит», видя перед собой родные клетки, даже если они раковые.  До работы Эллисона ученые не подозревали о наличии такого механизма у нашего иммунитета.

«Я подумал, что простое решение — это блокировать тормоз. Но если бы я не узнал, что такой тормоз существует, я бы никогда не смог это решение предложить», — говорит Эллисон, подчеркивая важность фундаментальных научных исследований для практических прорывов в медицине.

На языке науки такой тормоз называется контрольной точкой и представляет собой определенный белок на поверхности опухолевой клетки.

Эллисон открыл белок CTLA-4, а Тасуку Хондзё, вдохновленный его работой, — белок PD-1. Терапия, основанная на подавлении PD-1, оказалась еще более эффективной для лечения рака легкого, причем с меньшим количеством нежелательных побочных эффектов, а ее комбинация с препаратом «Еврой» (подавляющим CTLA-4) в некоторых случаях стала давать еще лучшие результаты.

В интервью прессе Хондзё рассказывает о том, что коллеги не особенно верили в его успех в области иммунологии и советовали ему переключиться на более перспективную область. «Я решил продолжать иммунологические исследования, а если ничего не получится, уехать в деревню и вести спокойную жизнь сельского врача», — говорит он.

Продленная жизнь Джимми Картера

После открытий Эллисона и Хондзё фармацевтические компании запустили производство новой линии противораковых препаратов. Это пембролизумаб («Китруда»), ниволумаб («Опдиво»), атезолизумаб («Тецентрик») и другие.

Ингибиторы контрольных точек дают хорошие результаты при меланоме и раке легких: после терапии многие из пациентов с этими видами рака живут несколько лет без всяких признаков заболевания. Хотя эти препараты, как правило, применяются на продвинутых стадиях рака, 30% пациентов с меланомой демонстрируют значительное сокращение размеров опухоли, а 5% — полную ремиссию.

К этой небольшой и самой счастливой группе относится бывший президент США Джимми Картер, который не только получил диагноз «меланома», но и услышал от врачей, что метастазы уже обнаружены в печени и в мозге.

Важно

В декабре 2015 года Картер объявил о том, что после курса пембролизумаба МРТ мозга не обнаружило ни старых, ни новых раковых образований. Сегодня, три года спустя, он живет и здравствует, несмотря на свой преклонный возраст. Джимми Картеру 94, но он остается весьма активным, и, что приятно, выступает за ослабление политической напряженности между нашими странами.

Так Нобелевский лауреат в области медицины 2018 года спас от рака Нобелевского лауреата премии мира за 2002 год.

Ложка дегтя

Целый ряд препаратов-ингибиторов контрольных точек одобрен и у нас в стране. Большая проблема заключается в том, что в отличие от Джимми Картера, наши пациенты, как правило, не могут их оплатить, а государство выделяет неполную сумму, либо не выделяет денег вовсе.

По словам онколога Михаила Ласкова в интервью «Медузе», в некоторых регионах существует льгота, которая регулируется законом о социальной помощи и дает возможность закупить необходимый препарат за бюджетные деньги.

Также эксперт подчеркивает, что новая терапия – не панацея, она применяется лишь при наличии некоторых маркеров, и имеет ряд побочных эффектов.

Он никогда не забудет эту встречу

Эллисон очень надеется на то, что открытая им и Тасуку Хондзё терапия будет усовершенствована, а показания для нее — расширены. Планируется применять ее, в том числе, при лечении таких упрямых опухолей, как рак молочной железы, простаты и толстой кишки.

Сейчас проводятся сотни испытаний препаратов, основанных на иммунологических подходах, а также разрабатываются протоколы оптимального сочетания иммунотерапии с традиционными химио- и радио-терапиями.

Джеймсу Эллисону часто приходится выступать на научных конференциях, посвященных раку, на которых он не только делает доклады, но в перерывах между ними еще и играет на губной гармошке в составе джазовой группы под названием «Контрольные точки».

Эллисон поддерживает контакт со многими из пациентов, поправившимися после применения созданной им и его коллегами терапии. Но одна пациентка выделяется из всех. Это та самая женщина, которая в 2004 году стала первой из спасенных от рака в результате применения ингибитора контрольных точек.

Тогда девушке было всего 22 года, ей поставили диагноз «меланома в четвертой стадии», и это означало, что жить ей остается не долее 6 месяцев. После четырех инъекций экспериментального препарата в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга от рака не осталось следа.

Так случилось, что Эллисон находился в Центре, когда врач сообщил пациентке эту чудесную новость и предложил ей познакомиться со своим спасителем. Девушка была потрясена и выздоровлением, и возможностью увидеть человека, отменившего ее смертный приговор.

По признанию Джеймса Эллисона, он никогда не забудет эту встречу.

«Много лет, вспоминая о ней, я с трудом удерживал слезы», — говорит ученый.

А молодая женщина до сих пор жива и здорова.

Источник: https://www.miloserdie.ru/article/immunnaya-terapiya-raka-kak-bylo-sdelano-otkrytie-poluchivshee-nobelevskuyu-premiyu/

Намного ли лауреаты Нобелевской премии по медицине приблизили нас к победе над раком

Большинство заболеваний, которые продолжают терзать человечество в XXI веке, связаны с избыточной активностью иммунной системы. И только в одном случае здоровая на первый взгляд иммунная система бездействует — с раковыми опухолями. Когда необходимо ударить по своим, точнее — по предателям, механизмы сдерживания агрессии играют против нас.

Иммунная система состоит из разных клеток. Одни ловят из окружающей ткани проплывающие вражеские белки-антигены, выставляют их на свою поверхность и отправляются в лимфатические узлы с докладом для T-лимфоцитов. У T-лимфоцитов есть педаль газа, которая нажимается из-за вражеского белка. Тогда такая клетка может размножаться или убивать клетки, несущие антиген-мишень.

Джеймс Эллисон, один из двух новых лауреатов Нобелевской премии, нашел молекулу — педаль тормоза.

Совет

Если на нее нажать, лимфоцит переходит в подавленное состояние и атаковать никого не может (второй победитель, Тасуку Хондзе, открыл похожую по структуре молекулу).

Педали газа и тормоза сильно напоминают друг друга, но иммунная клетка-докладчик чаще нажимает на тормоз, потому что к нему проще прилипнуть. Это позволяет избежать развития аутоиммунных заболеваний.

И пока остальные иммунологи искали способ активировать открытые молекулы у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, Эллисон, а затем и Хондзе, предложили, наоборот, заблокировать эти педали в клетках онкобольных.

Интересно, что при внешне сходном механизме действия блокировка дает разные результаты: из-за молекулы Эллисона тормоза отказывают у всех Т-клеток, на которых хватило дозы. Это позволяет усилить в целом иммунный ответ на любые стимулы.

С молекулой Хондзе эффект получается более локальный, связанный именно с раковыми клетками, поэтому на ее основе разработано целых пять лекарств. Но еще лучше комбинированная терапия, когда мы на всякий случай блокируем все тормоза одновременно.

Но не стоит думать, что сегодняшнюю премию дали за окончательную и бесповоротную победу над раком и что научное сообщество берегло эту весть до вручения Нобелевской премии. Нет, проблема все еще не решена до конца и до победы над раком далеко. Есть несколько тонкостей, которые нужно держать в уме, когда мы говорим об иммунотерапии рака.

  • Процент выживаемости. Как бы мы ни радовались успехам иммунотерапии, это пока еще не панацея. Хотя у части пациентов она позволяет добиться ремиссии, результат пока далек от абсолютного.
  • Побочные эффекты. Снятие иммунной системы с тормозов, увы, не проходит бесследно. Очень часто у пациентов возникают воспаления или нарушения работы желез — очевидные аутоиммунные нарушения. В целом, как и следовало ожидать, блокировка тормоза Эллисона вызывает более тяжелые и системные реакции, чем в случае с молекулой Хондзе.
  • Индивидуальное действие. Лекарства, разработанные на основе открытий Эллисона и Хондзе, используются уже несколько лет, и за это время накопилось немало статистики. Оказалось, что эффективность зависит, во-первых, от типа опухоли. Легче прочих поддается лечению лимфома Ходжкина (50–90% успешной терапии), следом за ней — некоторые виды карциномы и меланомы. Для других типов эффективность предстоит проверить. Во-вторых, успех зависит от генотипа пациента. Чем более разнообразны его гены, связанные с иммунными докладчиками, тем лучше Т-лимфоциты распознают опухоль и тем выше шанс на излечение.
  • Как это работает. Самое интересное — на данный момент никто, даже сами нобелевские лауреаты, до конца не понимает, как именно работают предложенные механизмы борьбы с раком. Догадки есть разные, доказательства найдены в пользу сразу нескольких, но нужны новые исследования.

Источник: https://tass.ru/nauka/5624360

Иммунитет без тормозов: Нобелевская премия за антитела против рака (2018)

Нобелевскую премию 2018 года вручили за открытия, позволившие разработать принципиально новый подход в иммунотерапии рака, совершивший прорыв в лечении некоторых ранее смертельных опухолей. Сегодня «Биомолекула» снова расскажет об антителах-ингибиторах иммунологических чекпоинтов и о работах лауреатов этого года — Джеймса П. Эллисона и Тасуку Хондзё.

Рак — это большая группа заболеваний, объединенных общей чертой: все они начинаются с одной клетки, мутации в которой позволяют ей неограниченно делиться и формировать огромные сложно организованные скопления клеток — опухоли. Ежегодно рак убивает миллионы людей, занимая почетное второе место среди причин смерти, сразу после сердечно-сосудистых заболеваний.

С точки зрения медицины, раковые опухоли представляют собой таких же паразитов, как болезнетворные бактерии или глисты. С тем лишь отличием, что раковые клетки намного более похожи на здоровые, нежели бактерии или вирусы, да и располагаться могут в любой части тела.

Обратите внимание

Но задача и там и там одна — полностью избавить организм от причины заболевания, уничтожить ее. До недавнего времени врачи располагали лишь тремя инструментами для борьбы с раком — операция, облучение ионизирующей радиацией и химиотерапия (специальные яды, бьющие по быстро делящимся клеткам).

Читайте также:  Болиголов от рака: заготовка и сбор травы, лечебные свойства растения, применение и отзывы пациентов

Нобелевская премия этого года дана за важнейшие шаги в разработке четвертого способа борьбы — уничтожения опухолей с помощью иммунных клеток самого пациента.

Иммунный надзор

Идею, что иммунитет и рак могут быть как-то связаны, высказал еще отец-основатель иммунологии и Нобелевский лауреат 1908 года Пауль Эрлих. Этот исследователь предположил, что опухолевые клетки могут возникать в организме постоянно, но иммунитет блокирует их развитие [1], [2].

Его идеи отчасти подтвердились в 1950-х годах, когда оказалось, что переливание крови от пациентов, у которых меланома (рак кожи) ранее спонтанно исчезла, может спровоцировать такую же регрессию у пациента, получившего кровь. Исследователи пошли дальше и попробовали пересадить меланому между двумя пациентами, чем добились регрессии опухолей у обоих.

Со временем идеи Эрлиха легли в основу целой теории иммунного надзора над опухолью.

Эти данные позволили разработать первую иммунотерапию рака. Подкожное введение бациллы Кальметта—Герена, сильного неспецифического иммуностимулятора, приводило к регрессии опухоли [3].

Введением пациентам вакцин на основе стрептококка и занимался «отец иммунотерапии рака» Уильям Коли. Его результаты подтвердили предположение Эрлиха о важной роли иммунитета в подавлении развития опухолей.

Однако до поры это не вылилось в серьезные медицинские прорывы.

Чтобы совершить качественный рывок в лечении рака, исследователям пришлось потратить еще несколько десятилетий на раскрытие природы иммунной защиты от опухолей. В настоящий момент эта тема изучена очень хорошо.

Взаимодействие опухоли и иммунной системы устроено очень сложно. Все клетки нашего организма подвергаются постоянному иммунному надзору.

Важно

Эта слежка позволяет на ранних этапах опознать раковые опухоли и задушить их в зародыше.

Для того чтобы стать раковой, клетке необходимо накопить некоторое количество мутаций в своих генах.

Одни гены должны активироваться и начать стимулировать деление (их еще называют онкогенами), другие, подавляющие деление клетки (гены-супрессоры), — выключиться.

При этом внутри клетки появляются измененные этими и последующими мутациями белки — неоантигены. Этот термин пришел к нам из иммунологии, где антигеном называют мишень иммунных клеток.

Дело в том, что практически все клетки нашего тела в обязательном порядке сообщают иммунитету обо всех белках, которые они содержат.

Этот «иммунологический паспорт» расположен на поверхности клеток и состоит из белков главного комплекса гистосовместимости (MHC), в которых как в тисках зажаты небольшие аминокислотные цепочки — пептиды. Эти фрагменты вырезаются из всех белков, присутствующих внутри данной клетки.

Специальные клетки — Т-киллеры, постоянно «ощупывают» эти белковые комплексы и когда клетка начинает производить что-то странное, убивают ее. Поэтому практически все опухоли так или иначе умеют контролировать иммунный ответ и избегать его.

Рисунок 1. Схематическое изображение взаимодействия опухолевых клеток и иммунитета. Искаженный «иммунологический паспорт», состоящий из комплексов MHC и пептидов привлекает Т-киллеры, а его отсутствие — NK-клетки.

Иммунологические тормоза

При той всеобъемлющей защите, которую обеспечивает нам иммунитет, кажется невероятным, что какие-то опухоли все-таки могут развиваться в организме. Особенно подобные меланоме, которая выделяется среди опухолей наиболее сильным искажением «иммунологического паспорта». Многие опухоли просто «набиты» иммунными клетками, которые почему-то их не атакуют.

Должны существовать механизмы, позволяющие таким новообразованиям избегать иммунного надзора.

Совет

Именно их изучением занимались лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине 2018 года. В 1990-х годах первый из двух лауреатов, Джеймс Эллисон, занимался изучением белка CTLA-4, который располагается на поверхности различных групп Т-лимфоцитов. Он и его коллеги заметили, что этот белок способен подавлять иммунную реакцию.

Основными носителями этого белка в организме являются регуляторные Т-клетки, которые с его помощью предотвращают активацию других лимфоцитов, блокируя работу антигенпрезентирующих клеток в лимфоузлах и тканях [6]. Эта блокировка действует как тормоз для иммунной реакции и является важной защитой от аутоиммунных заболеваний.

Если же заблокировать CTLA-4, Т-лимфоциты начинают работать намного активнее.

Пока коллеги Эллисона изучали возможности применения знаний о CTLA-4 в терапии аллергий, ему пришло в голову, что гиперактивация этого белка может быть частью защиты опухолей от иммунитета.

Его группа попробовала ввести блокирующие функцию CTLA-4 антитела мышам с развитыми формами рака и увидела серьезное снижение активности опухолевых клеток и уменьшение объема опухолевой ткани.

Поначалу фармакологические компании не заинтересовались этим открытием, однако впоследствии настойчивость Эллисона, продолжившего исследования на людях, принесла свои плоды.

В настоящий момент терапия антителами против CTLA-4 с использованием открытого Эллисоном механизма зарегистрирована по всему миру, в том числе и в России. Международное непатентованное название препарата — ипилимумаб. Применяют его сейчас для лечения меланомы в последней стадии, которая ранее была смертным приговором. Этот препарат также тестируется и против других форм рака.

В то время, когда группа Эллисона работала над CTLA-4 в США, в Киото исследователи под руководством профессора Тасуку Хондзё изучали другой механизм подавления иммунного ответа. Они обнаружили белок под названием PD-1, который появляется на активированных Т-киллерах.

В норме этот белок позволяет регуляторным Т-клеткам подавлять те Т-киллеры, которые активировались на «неправильный» антиген. Дело в том, что активация этого белка на лимфоцитах (с помощью лиганда PD-1 — PD-L1) отправляет их в апоптоз.

Обратите внимание

Именно благодаря этому он и получил свое название: PD расшифровывается как programmed death, «программируемая смерть».

В исследованиях на мышах группа Хондзё показала эффективность блокировки нового белка в борьбе с различными опухолями. Эти данные были использованы для разработки нового препарата под названием ниволумаб, который также зарегистрирован по всему миру и используется для лечения многих опухолей, в том числе и меланомы.

Так, более 100 лет спустя после первого, пророческого заявления Пауля Эрлиха, иммунитет наконец-то стал надежным союзником человека в борьбе с онкологическими заболеваниями

Источник: https://biomolecula.ru/articles/immunitet-bez-tormozov-nobelevskaia-premiia-za-antitela-protiv-raka-2018

Как обмануть рак? Объясняем открытие лауреатов Нобелевской премии в 100 и 500 словах

Нобелевскую премию по медицине получили американец Джеймс Аллисон и японец Тасуку Хондзё за революционную методику иммунотерапии раковых заболеваний с использованием Т-клеток.

“Эпохальные открытия этих двух лауреатов стали поворотным пунктом в нашей борьбе с раком”, – говорится в решении Нобелевского комитета.

Разработанные Аллисоном и Хондзё методики лечения “коренным образом изменили исход [заболевания] для некоторых групп пациентов с прогрессирующим раком”.

Русская служба Би-би-си коротко (в 100 словах) и чуть подробнее (в 500 словах) объясняет, в чем суть их революционного открытия.

Перехитрить рак

Обычно наша иммунная система самостоятельно ищет в организме мутировавшие клетки и разрушает их, не давая им размножаться. Однако раковые клетки нашли способ обходить эту естественную защиту, что позволяет опухоли быстро расти.

Многие виды рака делают это, активируя механизм, который обычно “успокаивает” или “тормозит” иммунные клетки после атаки. Так в здоровом организме регулируется сила и продолжительность иммунного ответа.

Аллисон и Хондзё научились “обманывать” раковые клетки и не давать им блокировать иммунную реакцию. Это произвело настоящую революцию в терапии и легло в основу целого нового класса лекарственных препаратов.

Пока что у этих лекарств немало побочных эффектов, однако они доказали свою эффективность в борьбе с онкологией. Иногда удается вылечить даже пациентов на поздней стадии рака, которых ранее считали неизлечимыми.

“Ремонт тормозов”

О том, что для борьбы с раком можно мобилизовать иммунитет самих пациентов, ученые впервые задумались еще больше 100 лет назад. Однако только в 1990-е годы в этой области был сделан настоящий прорыв.

Американец Джеймс Аллисон открыл так называемые иммунные контрольные точки (ИКТ) – естественный механизм, который тормозит наш иммунитет, “успокаивая” Т-лимфоциты, ответственные за распознавание и уничтожение чужеродных и мутировавших клеток.

Если этот механизм нарушен, то организм начинает разрушать сам себя, переключившись на уничтожение здоровых тканей. Так, например, происходит при аутоиммунных заболеваниях.

Важно

Сразу несколько групп ученых ухватились именно за эту перспективу: “ремонт тормозов” (то есть наладка нормальной работы ИКТ) обещал прорыв в лечении диабета I типа, ревматоидного артрита, рассеянного склероза и массы других болезней.

“Неловкие вопросы” о раке

Однако сам Аллисон занялся ровно обратным. Он попробовал отключить этот естественный тормозной механизм у больных раком мышей – и добился удивительных результатов. Клетки опухоли больше не могли скрываться от иммунитета, и организм боролся с раком намного эффективнее.

Параллельно с этим в 1992 году Тасуку Хондзё открыл другой тип ИКТ – работающий по тому же принципу, но несколько иным способом. На основе своего открытия японский профессор также разработал несколько методик иммунотерапии.

Несмотря на довольно сильные побочные эффекты, блокирующие ИКТ препараты уже доказали свою эффективность в борьбе с раком легких, почек, лимфомой и меланомой.

Сам Хондзё, который очень любит играть в гольф, рассказывал историю: однажды в гольф-клубе к нему подошел мужчина и рассказал, что переболел раком легких. “Он поблагодарил меня за то, что снова может играть в гольф, – вспоминает японский профессор. – Это было настоящее счастье. Такая благодарность для меня важнее любых наград”.

“Эпохальная работа”

В настоящий момент Джеймс Аллисон возглавляет иммунологическое отделение в Центре по борьбе с раком при Университете Техаса. Тасуку Хондзё занимает пост профессора иммунологии в Университете Киото.

Препараты, разработанные на основе предложенных ими методик, уже успешно применяются в лечении раковых больных. Но еще больше лекарств проходят сейчас клинические испытания и станут доступны в ближайшие годы.

“Еще 10 лет назад метастазирующая меланома была практически неизлечима. Сейчас, благодаря работам Аллисона и Хондзё, у пациентов есть реальная надежда.

Более трети пациентов показывают долгосрочные улучшения в результате иммунотерапии, а некоторых даже удается полностью вылечить”, – цитирует агентство Рейтер профессора Чарли Суонтона, главного врача британской организации по борьбе с раком Cancer Research UK.

Совет

Бывший коллега Аллисона Серхио Кесада, ныне профессор Университетского колледжа Лондона, смотрел церемонию объявления нобелевских лауреатов вместе с другими сотрудниками лаборатории, собравшимися на онкологическую конференцию в Нью-Йорке.

“Работа, проделанная Джимом и Хондзё, была настолько эпохальной, что многие уже несколько лет ждали, когда же они наконец получат Нобеля”, – говорит он.

“Эта терапия помогает не всем, но она спасла уже много жизней, – подчеркивает профессор Манчестерского университета Дэн Дейвис. – А главное – она произвела революцию в нашем понимании того, как можно обуздать или, напротив, активизировать иммунную систему для борьбы с раком и другими заболеваниями”.

“Мне кажется, это лишь вершина айсберга. Многие лекарства [действующие на основе этого принципа], нам еще только предстоит открыть”, – уверен он.

Источник: https://www.bbc.com/russian/features-45709469

Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector